Cell Stem Cell：干细胞分化的“兼职”调节因子

（封面图片：一种经典的细胞死亡程序调节因子caspase同时还能对干细胞分化过程进行调节。这种看起来矛盾的功能在Julie Newdoll的油画中得到了很好诠释。画中玛雅女神和葫芦果景象描绘了生死同时出现的矛盾，在树上能找到薛定谔猫，量子物理中这预言了量子世界中的猫能同时处于生死两种状态。画中饱满的果实象征健康细胞，而裂为多瓣的果实则象征凋亡细胞。）

在2008年6月5日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自美国的一组科学家发表文章称，caspase的活动能调节胚胎干细胞的分化。Caspase酶是一种经典的细胞死亡程序调节因子，然而最近的一系列研究发现，caspase同时还能对干细胞的分化过程进行调节。胚胎干细胞可以进行自我更新，并保持着分化为三个不同胚层细胞的能力，这些胚层细胞最终将发育为构成身体的各种细胞。最近有一种观点认为，一组主要的转录因子，其中包括Oct4，Sox2以及Nanog形成了一个稳定的自我调节回路，以保持胚胎干细胞处于自我更新的状态。而文章作者认为，为了使得这些细胞获得分化为不同胚层的能力，应该存在一种翻译后机制，能逆向调节这些自我更新因子。

研究人员发现caspase能诱发分化中的胚胎干细胞发生Nanog的分裂。而缺少Casp3基因的干细胞则明显存在分化能力方面的缺陷，同时，加强caspase分裂抗性Nanog变异基因的表达能大大促进胚胎干细胞的自我更新。这表明细胞死亡程序路径的一个重要组成成分同时与胚胎干细胞的发育调节有关。

而在同时发表的另一篇文章中，来自美国、德国、瑞典和加拿大的一组科学家表示，造血干细胞（hematopoietic stem cell）对外源信号的反应会受到caspase-3的抑制。对于炎性细胞因子（inflammatory cytokine）反应的抑制是成年造血干细胞的特征之一，这能使干细胞数量保持相对的稳定。在研究中，科学家发现caspase-3参与了以上过程，这是令人感到意外的结果。缺乏caspase-3的小鼠其免疫表现型长期再生干细胞（immunophenotypic long-term repopulating stem cell）数量会有所增加，同时伴随着多种功能的改变。

研究人员表示，以上这些改变反应出外源信号激活的变化。Caspase-3^−/− 细胞对特定的细胞因子做出反应，并对Ras-Raf-MEK-ERK路径的磷酸化成分表现出细胞种类特异性变化，而另外一些路径成分，例如pSTAT3，pSTAT5，pAKT，pp38 MAPK，pSmad2以及pSmad3并未受到影响。因此，caspase-3在干细胞静止中起到了作用，并降低了特定的信号，最终导致细胞对于微环境刺激的反应被抑制。

原始出处：

Cell Stem Cell，Vol 2, 595-601, 05 June 2008，Jun Fujita, Thomas P. Zwaka

Caspase Activity Mediates the Differentiation of Embryonic Stem Cells

Jun Fujita,¹,⁷ Ana M. Crane,¹,⁷ Marlon K. Souza,¹,⁷ Marion Dejosez,¹ Michael Kyba,⁴ Richard A. Flavell,⁵ James A. Thomson,⁶ and Thomas P. Zwaka¹,²,³,

¹ Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
² Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
³ Department of Molecular Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
⁴ Department of Developmental Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA
⁵ Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine and Howard Hughes Medical Institute, New Haven, CT 06520, USA
⁶ The Wisconsin National Primate Research Center, University of Wisconsin, Madison, Madison, WI 53715, USA

Cell Stem Cell，Vol 2, 584-594, 05 June 2008，Viktor Janzen, David T. Scadden

Hematopoietic Stem Cell Responsiveness to Exogenous Signals Is Limited by Caspase-3

Viktor Janzen,¹,²,³,⁷ Heather E. Fleming,¹,² Tamara Riedt,³ Göran Karlsson,⁴ Matthew J. Riese,¹ Cristina Lo Celso,¹,² Griffin Reynolds,¹ Craig D. Milne,⁵ Christopher J. Paige,⁵ Stefan Karlsson,⁴ Minna Woo,⁶ and David T. Scadden¹,²,

¹ Center for Regenerative Medicine, Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA
² Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA
³ Department of Internal Medicine II, Division for Hematology, Oncology, and Immunology, Eberhard-Karls-University Tübingen, 72076 Tübingen, Germany
⁴ Department of Molecular Medicine and Gene Therapy, Institute of Laboratory Medicine, Lund University Hospital and Lund Strategic Research Center for Stem Cell Biology and Cell Therapy, SE-221 84 Lund, Sweden
⁵ Department of Immunology, University Health Network, Ontario Cancer Institute, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada
⁶ Department of Medical Biophysics, Ontario Cancer Institute, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada