世界首例体细胞克隆猴诞生 非人灵长类实验动物进入新纪元


2017年11月27日首个体细胞克隆食蟹猴“中中”在中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心的非人灵长类平台诞生。一周后的12月5日,第二个体细胞克隆猴“华华”诞生。中国科学院神经科学研究所孙强研究员、蒲慕明所长领导的科研团队,历时五年的不懈努力,终于在国际上首次实现了非人灵长类动物的体细胞克隆。1月25日国际生物学顶尖学术期刊《细胞》(Cell)以封面文章在线发表了此项成果。《细胞》出版社首席执行官、《细胞》期刊主编Emilie Marcus评价“该成果是一项令人兴奋的重要工作,这是全世界科学家花了二十年时间才达到的技术里程碑,它有潜力引发动物研究的革命并帮助研发治疗人类疾病的新方法”

所谓体细胞克隆技术,就是将体细胞培养后注入去除遗传物质的卵子,通过人工方式激活送入母体发育成个体的过程。自1997年克隆羊“多莉”出生以来,中、美、德、日、韩等全球多地的科学家们已经利用该技术得到了超过20种的克隆动物,不仅涉及马、牛、羊、猪等大型家畜,还包括小鼠、大鼠、兔、猫和狗在内的多种哺乳动物,但与人类最相近的灵长类实验动物领域却一直是没有攻克的世界难题,美国匹兹堡大学Gerald Schatten教授更一度认为克隆羊的技术无法实现克隆猴。最接近成功的一次实验发生在2010年,美国俄勒冈灵长类研究中心著名科学家米塔利波夫率领团队成功移植了克隆猴胚胎,但胚胎发育至81天以流产告终。

克隆猴久久不能攻克的一个主要因素是猴卵细胞核不易识别,“去核”难度非常大。而供体细胞核在受体卵母细胞中的不完全重编程容易导致胚胎发育率低。同时用作受体的卵母细胞数量有限,灵长类动物胚胎操作技术不完善,经费人力的充分投入是保障实验成功的重要条件。中国科学家在多年积累和不断尝试后,改进了猴体细胞核移植的显微操作技术,并通过表观遗传学修饰,促进体细胞重编程,显著提高猴体细胞胚胎囊胚质量和怀孕率,成功实现了非人灵长类体细胞克隆。

灵长类动物与人有更相似的基因组,有更类似的生理、生化和代谢途径和机理,因此是人类探索自身、研究生命现象和本质、研发药物和治疗疾病最好的动物模式。目前许多脑疾病相关的研究与药物研发都是基于小鼠模型的,与人类相差甚远,在小鼠模型上花费巨大资源筛选到的候选药物用在病人身上大都无效或有不可接受的副作用。克隆猴的诞生在某种意义上弥补了当前缺少模拟人类疾病的动物模型,是制作脑科学研究和人类疾病动物模型的关键技术。蒲慕明院士表示,“体细胞克隆猴构建成功,不仅在科学上证实了猕猴可以用体细胞来克隆,更重要的是它可以使猕猴成为真正有用的动物模型。”利用体细胞克隆技术制作脑疾病模型猴,为人类社会面临的重大脑疾病的机理研究、干预、诊治带来前所未有的光明前景。

同时,高通量测序技术的发展和大规模成熟应用,为开展灵长类全脑图谱计划和灵长类脑科学的研究提供了技术支持。克隆猴有完全相同的基因,遗传背景的零差异为人类脑科学与表观遗传学的研究带来了不可估量的前景。孙强团队通过转录组表达数据,揭示不同胚胎时期、不同处理下的细胞发育状态,为更好理解与掌握克隆猴技术提供理论基础。随着克隆猴技术的广泛应用和灵长类动物模型的建立,结合大规模生物组学数据的解构应用与深度挖掘,将更好地服务于人类健康的重要研究领域。