王泽峰组发现Hippo-YAP信号通路在RNA水平上的调控新机制


6月13日, 国际著名期刊Nature Communications(《自然-通讯》)发表了中科院上海生命科学研究院计算生物学研究所王泽峰研究组及大连医科大学汪洋研究组等研究人员的共同研究成果——"A splicing isoform of TEAD4 attenuates the Hippo–YAP signalling to inhibit tumour proliferation"。该研究成果首次证实了Hippo-YAP信号通路可以在RNA水平上被可变剪接调控,通过新的剪接异构体来减弱Hippo-YAP信号,从而抑制肿瘤的增殖。

Hippo-YAP通路在调控细胞增殖和器官大小方面起着关键的作用。它的异常调控和人类癌症的发生发展密切相关。通过抑制YAP活性来进行肿瘤预防和治疗,是一项极具价值的可行方案。在现有的模型中,Hippo信号通路主要是通过调控蛋白的磷酸化以及降解从而发挥其功能。在正常情况下,YAP会被转运到细胞核并特异性地结合一种称为TEAD的转录因子,从而激活一系列促进细胞生长的基因表达。然而,Hippo的活化可导致YAP的磷酸化,使YAP被贮留在胞质中,从而被降解。

有趣的是,这一信号通路中的很多关键成分却在RNA水平上受到可变剪接的广泛调控。但是,这些关键分子通过可变剪接所产生的异构体的生物学功能尚不清楚。可变剪接是导致人类基因组蛋白编码复杂性的关键机制。同时,剪接的无序调控还是癌症发生的一个重要标志。在之前的研究中,该项目的研究人员就曾鉴定并研究过一个综合性剪接因子RBM4,它可以调控很多导致细胞增殖、迁移和凋亡的剪接事件,从而被认为是一个潜在的肿瘤抑制因子。

在这项新的研究中,研究人员发现Hippo-YAP通路可以被TEAD4的剪接转换所调控。因为YAP本身没有DNA结合域,所以YAP的活性是通过结合TEAD来实现的。TEAD4可以特异性地将YAP招募到靶DNA上,从而激活细胞增殖。TEAD4通过可变剪接可以产生一种短的异构体——TEAD4-S。TEAD4-S在细胞核和细胞质中都存在,它缺乏N-端的DNA结合域但保留了YAP结合域,在YAP活性调控中起到与TEAD4竞争性的反向调节作用。

与此相应,TEAD4-S在肿瘤细胞中的表达是降低的。肿瘤抑制因子RBM4可以促进TEAD4-S的剪接。一旦TEAD4-S的表达增加,便可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移,并能够抑制小鼠异种移植模型中肿瘤的生长。进一步研究发现,癌症病人中TEAD4-S表达较高,生存时间也会相应延长。以上研究成果揭示了TEAD4的可变剪接可以调控Hippo-YAP信号通路。

此项研究首次证实了Hippo-YAP通路可被RNA剪接所调控,例证了这种RNA水平的调控可能是该通路在细胞增殖中的一种新型调控模式。由此推论,很可能在Hippo-YAP信号通路中也存在其他基因的剪接转换,并在癌症的发生发展中起到关键作用。这一发现对潜在的癌症治疗方法提供了一些新的思路。

该项研究工作是在王泽峰研究员及汪洋教授的共同指导下完成,受到国家自然科学基金以及中组部等项目的支持